Einleitung

Die Auswanderung von Leukozyten (weißen Blutkörperchen) aus den Blutgefäßen in das Gewebe ist ein normaler physiologischer Vorgang. Er spielt eine entscheidende Rolle bei der Bekämpfung von Krankheitskeimen, die ins Gewebe eingedrungen sind, sowie bei der Wundheilung und Gewebeerneuerung. In das Gewebe ausgewanderte Lymphozyten (eine Subpopulation der Leukozyten), gelangen über die Lymphe zurück in das Blutgefäßsystem, ein Vorgang, der als “Lymphozytenrezirkulation” bezeichnet wird und ein wichtiger Überwachungsmechanismus des Immunsystems ist.

Leukozyten verfügen über eine Vielzahl biologischer Wirkstoffe, die Krankheitserreger unschädlich machen, aber auch körpereigenes Gewebe schädigen können. Man geht heute davon aus, dass eine überschießende Entzündungsreaktion mitverantwortlich für die Entstehung verschiedener Krankheiten ist, z.B. Rheuma/Arthritis, Bronchialasthma und Multiple Sklerose.

Daher besteht ein medizinisches Interesse daran, die Mechanismen der Leukozyten-Migration zu erforschen und Medikamente zu entwickeln, mit denen diese beeinflusst werden kann.

Heute ist bekannt, dass die Auswanderung der Leukozyten aus den Blutgefäßen ein komplexer Vorgang ist. Er wird von löslichen Faktoren und von Molekülen, die auf der Innenauskleidung der Gefäße (dem Endothel) und auf der Zelloberfläche der Leukozyten exprimiert werden, bestimmt. Diese Moleküle werden Adhäsionsmoleküle genannt, da sie den Kontakt zwischen Leukozyten und Gefäßendothel vermitteln.

Dieser Artikel beschreibt, welche Erkenntnisse die Forschung über das Phänomen der Leukozyten-Migration (Migration=Wanderung) und die beteiligten Adhäsionsmoleküle in jüngster Zeit gewinnen konnte, und welche Perspektiven sich daraus für die Behandlung diverser Krankheiten ergeben.

Drei Adhäsionsmolekül-Familien sind an der Leukozyten-Migration beteiligt

Adhäsionsmoleküle sind chemisch betrachtet Proteine (Eiweiße). Sie werden auf der Basis struktureller Homologien verschiedenen Molekül-Familien zugeordnet. Die an der Leukozyten-Migration beteiligten Moleküle gehören zu den Selektinen, den Integrinen und der Immunglobulin-Superfamilie.

Bisher sind drei Selektine bekannt: E-, P- und L-Selektin. E- und P-Selektin kommen auf dem Endothel von Blutgefäßen vor, P-Selektin zusätzlich noch auf Blutplättchen (Thrombozyten). L-Selektin wird von Leukozyten exprimiert. Die Selektine spielen eine große Rolle in der frühen Phase der Leukozyten-Emigration (Auswanderung aus den Gefäßen). Sie vermitteln den ersten Kontakt zwischen den Leukozyten und dem Gefäßendothel. Dies führt zu einem Phänomen, das als “Rolling” beschrieben wird, dem “Rollen” von Leukozyten entlang der inneren Wand der Blutgefäße.

Integrine sind eine große Familie von Molekülen und werden in den verschiedensten Geweben exprimiert. Chemisch betrachtet besteht ein Integrin aus zwei Untereinheiten (alpha und beta), die miteinander verbunden sind. Für die alpha und beta Untereinheiten gibt es wiederum verschiedene Subtypen (z.B. beta1, beta2 etc.). Auf Leukozyten kommen einige Integrine vor, die eine wichtige Rolle in dem Prozess der Leukozyten-Emigration spielen. Eines dieser Integrine ist das Lymphozyten-Funktions-Antigen-1 (LFA-1). Es wird von praktisch allen Leukozyten exprimiert. Ein anderes Integrin, MAC-1, wird dagegen nur auf Granulozyten, einer Subpopulation der Leukozyten, gefunden.

Integrine vermitteln die feste Anheftung von Leukozyten an das Endothel der Gefäße, was Voraussetzung für die Auswanderung der Leukozyten aus den Blutgefäßen ist. Diese wichtige Funktion der Integrine wurde im Zusammenhang mit einer seltenen Erkrankung entdeckt, der Leukozyten-Adhäsions-Defizienz-I (LAD-I). Diese Patienten leiden unter schweren, immer wiederkehrenden Infektionen, da ihre Leukozyten aufgrund eines genetischen Defekts keine funktionellen beta1-Integrine exprimieren und ihre Auswanderung ins Gewebe dadurch stark beeinträchtigt ist.

Einige wichtige Adhäsionsmoleküle gehören zu der Immunglobulin-Superfamilie. Diese Familie wird so genannt, weil die einzelnen Mitglieder strukturelle Ähnlichkeiten zu den Antikörper-Molekülen (Immunglobulinen) aufweisen. Zu dieser Familie gehören ICAM (Intercellular Cell Adhesion Molecule), VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) und PECAM (Platelet-Endothelial Cell Adhesion Molecule). Alle drei werden vom Gefäßendothel exprimiert und binden an Integrine auf der Zelloberfläche von Leukozyten. PECAM findet sich auf dem Endothel der Gefäße ausschließlich dort, wo zwei benachbarte Endothelzellen aneinandergrenzen, den sog. interzellulären Verbindungen (engl. intercellular junctions). Dies ist der Ort, an dem letztlich die Leukozyten das Gefäß verlassen, nachdem sie eine Weile auf den Endothelzellen entlanggekrochen sind. Daher wird PECAM vor allem mit dem Vorgang der Diapedese (Hindurchtreten zwischen den Endothelzellen in den extravaskulären Raum), in Verbindung gebracht.

Wie entstehen Entzündungen?

Schon unter normalen physiologischen Bedingungen verlässt ein kleiner Teil der Leukozyten das Gefäßsystem und wandert ins Gewebe aus. Bei bestimmten Krankheiten oder Infektionen im Gewebe kann die Auswanderung der leukozyten um ein Vielfaches verstärkt sein. Grund dafür sind lösliche Faktoren, die im Gewebe freigesetzt werden (z.B. von Bakterien) und dazu führen, dass die Expression von Adhäsionsmolekülen auf dem Gefäßendothel wesentlich verstärkt wird. Solche Faktoren, z.B. Lipopolysaccharide (LPS), ein Bestandteil der Bakterienwand, führen auch zu der sog. “Aktivierung” von Zellen. Eine aktivierte Zelle zeichnet sich durch einen veränderten Zellstoffwechsel aus, d.h. sie beginnt, bestimmte Botenstoffe zu produzieren oder Zelloberflächenrezeptoren zu exprimieren. Eine erst vor kurzem entdeckte Molekülgruppe sind die Chemokine. Diese sind kleine Eiweiße (Peptide), die eine besondere Rolle bei der Migration von Leukozyten spielen. Bestimmte Chemokine wirken besonders auf bestimmte Subpopulationen der Leukozyten. Das Chemokin Eotaxin beispielsweise zeichnet sich dadurch aus, dass es selektiv auf eosinophile Granulocyten wirkt (daher der Name “Eotaxin”!).

Manche Krankheiten gehen mit einer chronischen Entzündung einher

Es gibt Hinweise darauf, dass ins Gewebe ausgewanderte Leukozyten an der Entstehung oder dem Fortschreiten bestimmter Krankheiten maßgeblich mitbeteiligt sind. Viele der von Leukozyten produzierten Substanzen sind nicht nur für Krankheitserreger, sondern auch für körpereigenes Gewebe toxisch und können es schädigen.

So werden z.B. im Lungengewebe von Asthmatikern massenhaft eosinophile Granulozyten gefunden. Es wird vermutet, dass sie zu der Schädigung des Lungengewebes und den asthmatischen Symptomen beitragen. Bei der chronischen Arthritis führen leukozytäre Infiltrate zur Schädigung der betroffenen Gelenke. Bei der multiplen Sklerose schädigen körpereigene Abwehrzellen das eigene Nervensystem.

Relativ neu ist auch die Erkenntnis, dass außer bei diesen chronischen Erkrankungen Entzündungsreaktionen auch bei akuten Syndromen wie beispielsweise Herzinfarkt oder Schlaganfall eine wesentliche Rolle spielen. Beim Herzinfarkt kommt es aufgrund einer Gefäßverstopfung zum akuten Sauerstoffmangel im Herzmuskelgewebe. Dabei werden Mediatoren freigesetzt, welche die Auswanderung von Entzündungszellen in das betroffene Gewebe begünstigen. Diese wiederum tragen durch die Freisetzung toxischer Substanzen zur Gewebszerstörung bei. Ähnliche Vorgänge laufen auch nach einem Schlaganfall ab.

Adhäsionsmoleküle bieten Ansatzpunkte für neue Therapieformen

Aufgrund der wichtigen Rolle, die Adhäsionsmoleküle bei der Leukozyten-Wanderung spielen, sind sie interessante Angriffspunkte für neuartige Therapieformen. Derzeit werden in verschiedenen Pharma-Firmen Substanzen entwickelt, die bestimmte Adhäsionsmoleküle blokkieren können. Biogen Inc. entwickelt derzeit z.B. einen Blocker des beta1-Integrins VLA-4 (Very late antigen-4, so genannt, weil es auf Leukozyten, die in einer Zellkultur mit bestimmten Substanzen aktiviert werden, erst mit großer Verzögerung auf der Zelloberfläche erscheint). Das VLA-4 Integrin wird u.a. auf eosinophilen Granulozyten exprimiert und spielt eine Rolle beim allergischen Asthma bronchiale. In tierexperimentellen Studien hat sich dieser neue Inhibitor bereits als effektives Asthma-Therapeutikum erwiesen und soll bald in klinischen Studien getestet werden.

Zwar bleiben uns viele Zusammenhänge und Details in der Welt der Adhäsionsmoleküle vorerst noch verborgen, es ist aber zu erwarten, dass bereits in naher Zukunft zunehmend Therapeutika, die auf der Beeinflussung von Adhäsionsmolekülen beruhen, auf den Markt kommen werden.

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(DMN)