Der Nobelpreis für NO

Für die Entdeckung des winzigen Moleküls Stickstoffmonoxid (NO) wurden dieses Jahr die drei amerikanischen Wissenschaftler Robert F. Furchgott, Ferid Murad und Louis Ignarro mit dem Medizin-Nobelpreis ausgezeichnet .

Diesen Forschern gelang es erstmals, die große Bedeutung des NO für die Blutversorgung von Organen und dessen Rolle als Botenstoff im Organismus nachzuweisen. Botenstoffe, dazu zählen z. B. auch die Hormone, dienen der Informationsübertragung und regulieren dadurch Stoffwechsel und Organfunktionen. Mit den Erkenntnissen über NO erschließen sich neue Möglichkeiten bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen und den dadurch bedingten Organschäden.

Die Gruppe der Stickoxide steht schon seit geraumer Zeit im Blickpunkt der Öffentlichkeit, allerdings in einem anderen Zusammenhang. Sie entstehen bei Verbrennungsprozessen, kommen also auch in den Autoabgasen vor, und gelten als Mitverursacher der Luftverschmutzung. Außerdem sind sie im Sommer an der Bildung des Ozons mitbeteiligt.

Wie wurde das Stickstoffmonoxid entdeckt?

Als erster wurde Ende der 70er Jahre der Pharmakologe Ferid Murad auf das Stickstoffmonoxid (NO) aufmerksam. Bei Untersuchungen mit Nitraten – einer Substanzgruppe, die bei akuten Brustschmerzen eingesetzt wird – entdeckte er, dass diese NO freisetzen, welches eine Erweiterung (Dilatation) der Blutgefäße bewirkt. Auch der Pharmakologe Robert F. Furchgott untersuchte die Auswirkungen von Medikamenten auf die Blutgefäße. Er fand heraus, dass die innerste Gefäßschicht (Endothel) eine unbekannte Substanz (Faktor) produziert, die in der darunterliegenden Muskelschicht deren Erschlaffung (Relaxierung) herbeiführt. Da er die Substanz nicht bestimmen konnte, nannte er sie EDRF (Endothelium-derived relaxing Factor, von dem Endothel stammender, Gefäßmuskulatur-erschlaffender Faktor).

Erst im Laufe der 80er Jahre gelang es dann, die unbekannte Substanz EDRF zu entschlüsseln. Unabhängig von einander identifizierten Louis J. Ignarro und Robert F. Furchgott EDRF als Stickstoffmonoxid.

Was kann NO alles?

Die intensive Forschung in den letzten Jahren hat ergeben, dass Stickstoffmonoxid nicht nur ein sehr bedeutender Signalstoff im Herz-Kreislaufsystem ist, sondern auch bei der Bekämpfung von Infektionen und bei der Steuerung des Nervensystems eine wichtige Rolle spielt.

NO befindet sich in fast überall im Körpers und wird unmittelbar am Wirkungsort gebildet. Die genaue Wirkungsweise von NO kann anhand eines Schaubildes näher erläutert werden.

Abbildung: Die Wirkungsweise von NO in Blutgefäßen
1=Blutgefäßinnenraum (Lumen)
2=Endothel (Tunica intima)
3=Muskelschicht (Tunica media)
4=Gefäßhülle (Tunica externa)

NO wird in den Endothelzellen der Gefäße durch Abspaltung von der Aminosäure L-Arginin mittels eines Enzyms (NO-Synthase) gebildet. Auslösende Reize sind körpereigene Substanzen, wie z. B. Acetylcholin, Noradrenalin oder auch Druckkräfte des Blutes.

Bei einigen Herzmedikamenten, wie z. B. dem Nitroglycerin, wird NO enzymatisch von der Substanz abgespalten. Aufgrund seiner kleinen Molekülgröße kann NO dann ungehindert in die Gefäß-Muskelschicht diffundieren (wandern), wo es eine aktivierende Wirkung auf die Guanylatcyclase ausübt. Dieses Enzym bildet den Botenstoff cGMP, der über weitere Schritte eine Erschlaffung der Gefäßmuskulatur bewirkt – das Gefäß erweitert sich.

Die Lebensdauer von NO ist allerdings nicht sehr lange. Innerhalb von wenigen Sekunden reagiert es mit Sauerstoff-Molekülen zu Nitrit (NO2-) und Nitrat (NO3-). Die Kurzlebigkeit erklärt auch, warum NO immer nur unmittelbar an seinem Wirkort gebildet werden kann.

Man erkennt also, dass NO keine direkt gefäßerweiternde Wirkung hat, sondern eine Reaktion in Gang setzt, die indirekt über mehrere Schritte zu einer Vergrößerung der Gefäße führt. Das Ausmaß der Gefäßerweiterung hat dann in den einzelnen Organen unterschiedliche Wirkungen. ImHerzen kommt es zum Beispiel zu einer besseren Durchblutung oder im Penis zu einem Anschwellen der Schwellkörper. Neben der Weitstellung der Gefäße hat NO auch noch andere Eigenschaften:

• Die erschlaffende Wirkung betrifft nicht nur die Muskulatur der Gefäße, sondern auch die des Bronchialbaums.
• NO, das von den Endothelzellen in das Gefäßlumen abgegeben wird, kann die Zusammenlagerung von Blutplättchen verhindern (=Thrombusbildung).
• Im Nervensystem dient es als wichtiger Signalstoff (Transmitter), der Einfluss auf Gehirn- und Magen-Darm-Funktionen nimmt. So rufen in der Darmwand gelegene Nervenendigungen durch die NO-Ausschüttung eine Relaxierung (Entspannung) der Ringmuskulatur hervor.
• In Abwehrzellen (Makrophagen) wird NO gebildet, das aufgrund seiner starken „Reaktionsfreudigkeit“ in der Lage ist, Bakterien zu zerstören. Angeregt von Bakterienbestandteilen (z.B. Lipopolysacchariden) produzieren Makrophagen NO in hohen Konzentrationen, so dass lebenswichtige eisenhaltige Enzyme blockiert werden. Die Konservierung von Fleisch durch Pökeln beruht genau auf diesem Vorgang. Zugeführtes Kochsalz oder Natriumnitrat wird durch die Bakterien selbst zu dem toxischen NO umgewandelt.

Anwendungsmöglichkeiten von NO

Unbewusst hat man sich schon seit dem letzten Jahrhundert die gefäßerweiternde Wirkung des NO zu Nutzen gemacht. Damals wurde schon die heilsame Wirkung des Nitroglyzerins, einer Substanz, die NO freisetzt, bei der Behandlung von Herzerkrankungen ausgenutzt. Alte, starre, atherosklerotisch veränderte Gefäße können sich mit NO wieder verformen. Die Durchblutung wird dadurch verbessert, und Bluthochdruck kann sich normalisieren. Bei Kindern, die mit schweren Atemstörungen auf die Welt kommen, wird heute schon erfolgreich die Einatmung (Inhalation) von NO angewandt. Wie oben schon angedeutet, fördert NO die Erektion des Penis, was zu der Entwicklung von Medikamenten gegen die Impotenz geführt hat (Viagra®).

Auch bei der Tumorbekämpfung verspricht man sich neue Wege mit NO gehen zu können, da NO, das von weißen Blutzellen produziert wird, nicht nur Bakterien, sondern auch Zellen unschädlich machen kann.

Bei allen Vorzügen darf man aber nicht vergessen, dass NO auch Nebenwirkungen hat. Bei der Therapie muss bedacht werden, dass NO in höheren Dosen giftig ist und zum Beispiel bei langer Einatmung zu Lungenschäden führen kann. Ebenso kann es Kopfschmerzen durch die Erweiterung der Gehirngefäße hervorrufen. Dies war wohl auch der Grund, warum vor fast 100 Jahren der herzkranke Alfred Nobel eine Behandlung mit seinem neu entdeckten Nitroglyzerin ablehnte.

Literatur für Experten

• Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie aus dem Spektrum-Verlag, 1., überarbeitete Aufl., 1998
• Physiologie des Menschen, Schmidt/Thews (Hrsg.), Springer Verlag, 1997
• NO-Bericht aus “Die Zeit”, Ausgabe 43/1998
• Pressemitteilung über den Nobelpreis aus Stockholm vom 12.10.98 (http://www.nobel.se)

(mr)